• Sean „Sweet“ Johnson: Er ist der Bruder von CJ. In seinem Interesse liegt es, das Viertel „Ganton“ und die umliegenden Viertel wieder unter die volle Kontrolle der Grove Street Families zu bringen. Zu Beginn des Spiels hält er nicht viel von CJ, da dieser fünf Jahre vor der Handlung des Spiels aus San Andreas verschwand und nach Liberty City ging, um aus dem „Dreck“ herauszukommen. Doch nach und nach baut er wieder Vertrauen zu seinem Bruder auf. Die ersten Aufträge von Sweet dienen zur Erläuterung der Spielprinzipien (Friseure, Mahlzeiten, Klettern, Graffitis, Waffenhandhabung, Drive-By-Shootings, Low-Rider-Treffen, Fahrzeug-Tuning, Fahrzeugumlackierung und Kleidungskauf). In den letzten Missionen in Los Santos geht es um die endgültige Übernahme von Los Santos. Hier beginnen auch die Bandenkrieg-Nebenmissionen. In der letzten Mission in Los Santos werden CJ und Sweet verraten.

• Lance „Ryder“ Wilson: Er ist ein Gangmitglied der Grove Street Families. In diesen Aufträgen geht es um die Beschaffung von Waffen.

• Melvin „Big Smoke“ Harris: Er ist auch ein Gangmitglied der Grove Street Families. Er macht offensichtlich Geschäfte mit der Polizei und den Ballas, was er aber zu leugnen versucht. Höhepunkt ist die Mission „Just Business“, die sich aus einem heftigen Schusswechsel und einer Motorrad-Verfolgungsjagd zusammensetzt. In dieser Verfolgungsjagd springt ein LKW von einer Brücke in den Wasserkanal, in dem die Verfolgungsjagd stattfindet. Dies ist eine Anspielung auf den Film Terminator 2 – Tag der Abrechnung.

• OG Loc: Er ist ein Freund der Grove Street Families, wird aber nicht sehr ernst genommen, seit er sich in OG Loc umbenannt hat. Er hält sich für einen aufsteigenden Rapper. Diese Missionen helfen OG Loc dabei, besser zu werden, als er tatsächlich ist.

• Frank Tenpenny: Er erscheint bis zu seinem Untertauchen immer wieder als Auftraggeber. Während einer Mission soll CJ ein Haus in Brand stecken. Als er merkt, dass sich in dem Haus noch ein Mädchen befindet, rettet er sie. Sie wird seine erste Freundin im Spiel.
• Frank Tenpenny: Die Polizei hat Sweet festgenommen und macht CJ klar, dass er nicht mehr nach Los Santos zurückkehren soll. CJ selbst wurde nicht festgenommen, um Aufträge für die Polizei, speziell Frank Tenpenny, durchzuführen. In Angel Pine (Badlands) muss nur eine Mission für ihn absolviert werden: Die Ermordung eines Zeugen, der durch das FBI bewacht wird.

• Cesar Vialpando: Er ist der feste Freund von CJs Schwester Kendl und Anführer der Varrios los Aztecas. Über ihn lernt CJ die nächsten Auftraggeber Wu Zi „Woozie“ Mu und Cesars Cousine „Catalina“ kennen.

• Catalina: Sie ist die Cousine von Cesar Vialpando und eine alte Bekannte aus der Einleitungssequenz zu GTA III. Sie ist auf der Suche nach dem schnellen Geld und zwingt CJ mit ihrer dominanten Ader, ihr zu helfen. Obwohl sie sich angeblich in CJ verliebt, verlässt sie ihn nach wenigen Missionen, um mit der Spielfigur aus GTA III nach Liberty City durchzubrennen. In der Zeittafel der GTA-Reihe setzt hier die Handlung des Vorgängers GTA III ein. CJ wird nur noch hin und wieder von ihren Drohanrufen heimgesucht.

• Wu Zi Mu: Er ist der Anführer der Triaden aus San Fierro. Sein komplettes Erscheinungsbild lässt auf einen adretten Geschäftsmann schließen. Er betreibt das Four Dragons Casino in Las Venturas. Obwohl er blind ist, nennt er Autorennen seine große Leidenschaft. Nach einem Rennen bietet er CJ an, in San Fierro für ihn zu arbeiten.

• The Truth: The Truth ist ein typischer Hippie der 60er/70er Jahre, den CJ über Frank Tenpenny kennen lernt. Er hat viel Wissen über die politischen Machenschaften in San Andreas, wirkt aber aufgrund seines Verhältnisses zu Drogen eher verwirrt. Er führt CJ nach San Fierro und bringt ihn mit anderen Auftraggebern zusammen.
• Cesar Vialpando: Cesar Vialpando hat zufällig die Liefertermine von Drogenkurieren von Big Smoke ausmachen können und gibt CJ Bescheid, um diese abzufangen. Diese Missionen finden nur an bestimmten Tagen statt und sind nicht relevant für den Spielverlauf.

• CJ: Zum ersten mal im Spielverlauf werden die Interessen der Hauptfigur durch mehrere Missionen vertreten. CJ versucht zusammen mit Cesar Vialpando, Kendl sowie The Truth und ein paar dessen Freunden aus einer alten Tankstelle eine Autowerkstatt zu machen, um endlich auf eigenen Beinen zu stehen.

• Frank Tenpenny: CJ muss Drogen im Kofferraum eines Wagens verstecken, der einem Staatsanwalt gehört. Dieser wird anschließend wegen Drogenbesitzes festgenommen. Des Weiteren muss man einen neugierigen Reporter und seinen Informanten (einen Polizisten) töten.

• Loco Syndicate: Big Smoke, Ryder, Jizzy B, T-Bone Mendez und der Agent Mike Toreno haben sich zu diesem Drogensyndikat zusammengeschlossen. Zunächst verdient CJ sich das Vertrauen durch Aufträge von dem Zuhälter Jizzy B und dann kümmert er sich darum, den Aufbau des Drogenimperiums zu sichern. Gegen Ende der Aufträge zerschlägt CJ das Loco-Syndikat.

• Wu Zi Mu: Bei diesen Aufträgen von Wu Zi Mu, kurz Woozie, handelt es sich in erster Linie darum, die Da Nang Boys aus San Fierro zu vertreiben.

• Zero: Er ist ein Freund von The Truth und total verrückt nach Modellfahrzeugen. Er liefert sich einen erbitterten Kampf mit einer Person namens Berkley um Platz 1 der Modellbauszene. Diese Missionen nehmen keinen direkten Einfluss auf das Spielgeschehen.
• Mike Toreno: Nachdem sich herausstellt, dass Mike Toreno als Undercover-Agent irgendeiner wichtigen Geheimorganisation im Loco-Syndikat tätig war, bietet er CJ an, dessen Bruder Sweet aus dem Gefängnis zu holen, wenn CJ für ihn „ein paar Sachen erledigt“, die laut ihm von höchstem nationalen und internationalen Interesse sind. Im Zuge dieser Aufträge erlernt CJ das Fliegen von Flugzeugen und Hubschraubern.

• The Truth: The Truth bittet CJ ihm dabei zu helfen, hinter und an die geheimsten Projekte der Regierung zu kommen: Zum Beispiel an ein Jetpack, das dann auch später dem Spieler zur Verfügung steht.

• Cesar Vialpando: Im Rahmen der Arbeiten an der Werkstatt stellt Cesar eine Liste an Wagen zusammen, die CJ „besorgen“ muss. Diese Missionen sind für das Spielgeschehen unwichtig, da sie erst nach erfolgreichem Abschluss der Fahrschule freigeschaltet werden.
• Wu Zi Mu (Woozie) & Salvatore Leone: In diesem Handlungsstrang geht es um die Streitigkeiten zwischen den einzelnen Mafiafamilien und den Triaden. CJ wird Teilhaber des Casinos „Four Dragons“ und hilft den Triaden (d. h. Woozie) mit ihren Problemen mit den Sindaccos. Die Leone-Familie hat dagegen Probleme mit den Forellis. Interessant hierbei sind die vielen Treffen mit Personen aus GTA III und GTA: Vice City, sowie der Kurztrip nach Liberty City in das Saint Mark's Bistro. Der Spieler kann zusätzlich das Casino Caligula's Palace, das den Leones gehört, ausrauben. Dies ist aber optional, weil hierzu eine Freundin ausgeführt werden muss und evtl. dazu vorher ein Fitness-Club besucht werden muss. Nach erfolgtem Raub steht CJ auf der Todesliste von Salvatore Leone.

• Frank Tenpenny: Um Untersuchungen gegen sich zu behindern, beauftragt er CJ, Beweismittel zu stehlen. Anschließend will er einen verräterischen Kollegen und CJ umbringen. Pulaski, der dies durchführen soll, wird letztlich von CJ umgebracht.

• Madd Dogg: Madd Dogg ist ein Rapper, der von CJ und OG Loc in Los Santos bestohlen wurde. CJ rettet ihn vor einem Selbstmordversuch und wird sein Manager. Nachdem CJ Madd Doggs Villa in Los Santos zurückerobert hat, wechselt die Handlung nach Los Santos.
• Mike Toreno: Nachdem CJ einen letzten Auftrag für ihn (das Stehlen eines Harriers) erfüllt hat, wird CJ's Bruder Sweet freigelassen.

• CJ: CJ versucht Madd Doggs Karriere wieder in Gang zu bringen.

• Sweet: In den finalen Missionen beschließt er zusammen mit seinen wahren Freunden in Los Santos aufzuräumen. Hierbei wird Frank Tenpenny von Cesar Vialpando ausfindig gemacht und stirbt bei einem Autounfall. Vor der letzten Mission müssen 35% der Ganggebiete erobert werden.